V rimskem času je bila tu naselbina Praetorium Latobicorum. Pri gradnji nove soseske junija 2021 je arheološko podjetje Luxor odkrilo ostanke treh dobro ohranjenih stavb in življenjskih pripomočkov nekdanjih prebivalcev. Najdišče se razprostira na približno 700 m2.
V starih listinah se kot podžupnija kraj prvič omenja leta 1163. Kot trg pa je Trebnje prvič omenjenjo leta 1351. Župnijska Marijina cerkev je poznogotska triladijska cerkev. Pri vhodu je vzidan rimski nagrobnik, oltarno sliko pa je narisal slikar Matevž Langus. Pred cerkvijo stoji spomenik misionarju in škofu Frideriku Baragi. V strmem bregu nad glavno cesto pa stoji Trebanjski grad, domnevno postavljen okoli leta 1000. Ob koncu 18. stoletja je bilo Trebnje sedež okrajnega komisariata, pozneje tudi političnega, sodnega , davčnega in običajno tudi volilnega okraja, ter pomembna poštna postaja.
Na gospodarski napredek sta sicer vplivali dobra prometna lega na križišču cest in 1894 zgrajena dolenjska železnica in leta 1908 predan v uporabo odsek železniške proge od Trebnjega prek Tržišča do premogovnika Krmelj. Kljub dobri prometni legi pa se kraj ni razvijal in je ostal vse do konca 2. svetovne vojne manjše gospodarsko središče poljedelske okolice. Po letu 1958, ko je Trebnje postalo središče občine in je bila zgrajena nova cesta Ljubljana – Zagreb, je Trebnje z industrializacijo dobilo številna nova delovna mesta v kovinski, lesnopredelovalni in tekstilni industriji ter industriji gradbenega materiala. Ob lokalni cesti proti Mirni je bila zgrajena tudi ena večjih obrtnih con na Dolenjskem.
Od leta 1968 se v Trebnjem odvija slikarsko- kiparska kolonija naivnih umetnikov Tabor, 1971 pa je bila ustanovljena Galerija likovnih samorastnikov.
